Amerykanie Victor Ambros i Gary Ruvkun – laureatami Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny

Amerykańscy biolodzy Victor Ambros i Gary Ruvkun zostali tegorocznymi laureatami Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny – ogłosił w poniedziałek Komitet Noblowski. Doceniono ich za odkrycie mechanizmu, który pomaga zrozumieć rozwój chorób autoagresywnych, nowotworów czy cukrzycy.

Jak wyjaśnił Komitet Noblowski, Victor Ambros oraz Gary Ruvkun odkryli mikroRNA (miRNA), nową klasę małych cząsteczek RNA, która ogrywa kluczową rolę w regulacji aktywności genów. MikroRNA mają undamentalne znaczenie dla rozwoju i funkcjonowania organizmów, w tym – człowieka.

Dalsza część tekstu pod tweetem

Komórki naszego organizmu zawierają ten same zestaw genów, a jednak różnią się pod względem budowy i funkcji. Dzieje się tak dzięki mechanizmom służącym do specyficznej aktywacji genów – różnych w komórkach różnych tkanek. 

Victyor Ambros i Gary Ruvkun odkryli zupełnie nowy mechanizm regulacji aktywności genów. Wcześniej znane były jedynie tzw. czynniki transkrypcyjne, białka przyłączające się do sekwencji danego genu i regulujące proces jego transkrypcji, czyli przepisywania informacji zawartej w DNA na informacyjne RNA (mRNA). Na bazie mRNA tworzone są w komórce białka. 

Pod koniec lat 80. XX w. Ambros i Ruvkun prowadzili badania na małym nicieniu C. elegans, długim na 1 mm. Zaowocowały one odkryciem opisanym w 1993 r. nowego mechanizmu regulacji aktywności genów – mikroRNA. Okazało się, że mała cząsteczka RNA, zakodowana w genie lin-4, przyłącza się do genu lin-14 i blokuje produkcję białka w nim zapisanego. Innymi słowy, lin-4 blokuje aktywację genu lin-14. 

Choć odkrycie dotyczyło małego nicienia – ma ono uniwersalny charakter, dotyczy bowiem innych organizmów, w tym ludzi. Dzięki niemu można lepiej zrozumieć rozwój komórek i tkanek, a także zaburzenia procesu i powstawania i funkcjonowania prowadzące do chorób. 

Odkrycie mechanizmu regulacji genów za pośrednictwem mikroRNA jest pomocne w zrozumieniu rozwoju takich chorób, jak nowotwory, cukrzyca, choroby autoagresywne. 

Za swoje prace naukowy duet Ambros i Ruvkun był już wielokrotnie nagradzany. Prestiżową Nagrodę im. Alberta Laskera w dziedzinie podstawowych badań medycznych, przyznawaną corocznie przez amerykańską fundację Lasker Foundation za wybitne osiągnięcia w badaniach w medycznych dziedzinach podstawowych, otrzymali oni w 2008 wraz z brytyjskim genetykiem Davidem Baulcombe. W 2014, wraz z izraelskim mikrobiologiem Nahumem Sonenbergiem, dostali Nagrodę Wolfa w dziedzinie medycyny. Rok później nobliści wspólnie dostali Breakthrough Prize in Life Sciences. 

Victor Ambros urodził się w 1953 r w miejscowości Hanover (New Hampshire, USA). Wychowywał się na farmie wraz z siedmiorgiem rodzeństwa. W maju 2013 r na łamach „Journal of Cell Biology” wspominał: „Byłem pierwszym naukowcem w mojej rodzinie. Mój tata był imigrantem z Polski. Przybył do Stanów Zjednoczonych tuż po drugiej wojnie światowej i spotkał moją mamę. Pobrali się, przeprowadzili na farmę w Vermont i zaczęli uprawiać ziemię. Moje rodzeństwo i ja dorastaliśmy pośród krów i świń, i pomagaliśmy siać i zbierać kukurydzę, w pracach tego rodzaju”. 

Jest pierwszym naukowcem w rodzinie. Doktoryzował się w 1979 r. w MIT (Massachusetts Institute of Technology) pod kierunkiem noblisty Davida Baltimore’a, a następnie – wraz z Ruvkinem – prowadził badania postdoc w laboratorium innego noblisty (2002 r.), H. Roberta Horvitza. Obecnie jest profesorem University of Massachusetts Medical School w Worcester (Massachusetts). 

Drugi laureat, Gary Bruce Ruvkun, urodził się w marcu 1952 r. w Berkeley (Kalifornia, USA). Jest biologiem molekularnym w Massachusetts General Hospital i profesorem na Harvard Medical School w Bostonie. 

Nagrodą w wysokości 11 mln koron szwedzkich (ok. 4,2 mln zł) laureaci podzielą się po równo. Wręczenie nagród planowane jest na 10 grudnia, w rocznicę śmierci Alfreda Nobla.

Odkrycie laureatów medycznego Nobla pozwala lepiej zrozumieć rozwój wielu chorób

Odkrycie mechanizmu regulacji genów za pośrednictwem mikroRNA jest pomocne w zrozumieniu rozwoju takich chorób, jak nowotwory, cukrzyca, choroby autoagresywne. Autorom badań w tym zakresie przyznano Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny.

Odkrycie tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny, Victora Ambrosa i Gary Ruvkuna, zostało dokonane dzięki badaniom na robaku Caenorhabditis elegans, ale ma uniwersalny charakter. Dotyczy procesu regulacji aktywności genów u wszystkich organizmów wielokomórkowych, również u ludzi. 

Obecnie wiadomo, że w komórkach ludzi występuje ponad tysiąc genów kodujących różne mikroRNA. Gdy proces regulacji genów za pośrednictwem tych czasteczek ulega zakłóceniu, wówczas może dojść do rozwoju wielu poważnych chorób, w tym nowotworów, cukrzycy czy schorzeń autoimmunologicznych.

MikroRNA (miRNA) to niewielkie, liczące od 20-24 nukleotydów, nie kodujące białek, jednoniciowe cząsteczki RNA. Regulują one ekspresję genów, wpływając na procesy rozwojowe czy apoptozę – zaprogramowaną śmierć komórki. Nieprawidłowe funkcjonowanie czy mutacje w genach kodujących mikroRNA, mogą prowadzić do poważnych zaburzeń. Profil ekspresji miRNA charakteryzuje poszczególne typy nowotworów znacznie lepiej, niż np. profil ekspresji mRNA, co może mieć znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne. 

Informacje zapisane w DNA i przechowywane w naszych chromosomach można porównać do instrukcji obsługi wszystkich komórek w naszym ciele. Każda komórka zawiera te same chromosomy, a zatem ma dokładnie ten sam zestaw genów i dokładnie ten sam zestaw instrukcji. Jednak różne typy komórek, takie jak komórki mięśniowe i nerwowe, mają bardzo różne cechy. Różnice te wynikają z regulacji genów, która pozwala każdej komórce realizować tylko odpowiednie instrukcje. Dzięki temu w każdym typie komórki aktywny jest tylko właściwy dla niej zestaw genów. Ponadto aktywność genów musi być stale dostrajana, aby dostosować funkcje komórkowe do zmieniających się warunków – zarówno w naszych organizmach, jak i w otoczeniu. Jeśli regulacja genów nie pójdzie jak trzeba, może to prowadzić do poważnych chorób. Dlatego zrozumienie regulacji aktywności genów było ważnym celem naukowców przez wiele dziesięcioleci. 

Informacje genetyczne przepływają z DNA do informacyjnego RNA (mRNA) poprzez proces zwany transkrypcją, a następnie – do komórkowej maszynerii wytwarzającej białka. Tam mRNA ulegają translacji – tak, aby białka były wytwarzane zgodnie z genetycznymi instrukcjami zapisanymi w DNA. Od połowy XX wieku kilka najbardziej fundamentalnych odkryć naukowych wyjaśniło, jak działają te procesy. 

W latach 60. wykazano, że wyspecjalizowane białka, znane jako czynniki transkrypcyjne, mogą wiązać się ze specyficznymi regionami DNA i kontrolować przepływ informacji genetycznej, określając, które mRNA są wytwarzane. Od tego czasu zidentyfikowano tysiące czynników transkrypcyjnych i przez długi czas uważano, że główne zasady regulacji genów zostały rozwiązane. Jednak w 1993 r. tegoroczni laureaci Nobla opublikowali nieoczekiwane odkrycia opisujące nowy poziom regulacji genów, który okazał się wysoce znaczący i zachowany w trakcie ewolucji. 

Jak do tego doszło? Pod koniec lat 80. Ambros i Ruvkun byli stypendystami podoktorskimi w laboratorium Roberta Horvitza, który otrzymał Nobla w 2002 r., wraz z Sydneyem Brennerem i Johnem Sulstonem. 

Prowadzili badania na Caenorhabditis elegans, żyjącym w glebie, pospolitym, mierzącym około milimetra nicieniu. Mimo niewielkich rozmiarów, C. elegans posiada wiele wyspecjalizowanych typów komórek (np. nerwowych i mięśniowych), obecnych również u bardziej złożonych zwierząt, co czyni go dobrym modelem do badań tkanek w organizmach wielokomórkowych. 

Tegoroczni nobliści ujawnili zupełnie nową zasadę regulacji genów, która dotyczy także organizmów wielokomórkowych, w tym ludzi. Byli zainteresowani genami, które kontrolują czas aktywacji różnych programów genetycznych, dziękic zemu różne typy komórek rozwijają się we właściwym czasie. Badali dwa zmutowane szczepy robaków, lin-4 i lin-14, które wykazywały defekty w czasie aktywacji programów genetycznych w trakcie rozwoju. Chcieli zidentyfikować zmutowane geny i zrozumieć ich funkcję. Ambros wcześniej wykazał, że gen lin-4 wydaje się być negatywnym regulatorem genu lin-14. Jednak nie było wiadomo, w jaki sposób aktywność lin-14 została zablokowana. 

Po zakończeniu badań podoktoranckich Victor Ambros przeanalizował mutanta lin-4, co doprowadziło do nieoczekiwanego odkrycia. Gen lin-4 wytworzył niezwykle krótką cząsteczkę RNA, która nie miała kodu do produkcji białka. Te zaskakujące wyniki sugerowały, że ta mała cząsteczka RNA z lin-4 była odpowiedzialna za hamowanie lin-14. 

W tym samym czasie Gary Ruvkun badał regulację genu lin-14. Wykazał, że to nie produkcja mRNA z lin-14 jest hamowana przez lin-4. Regulacja wydawała się zachodzić na późniejszym etapie procesu ekspresji genu, poprzez zatrzymanie produkcji białka. Eksperymenty ujawniły również segment w mRNA lin-14, który był niezbędny do jego hamowania przez lin-4. 

Naukowcy porównali wyniki, co zaowocowało przełomowym odkryciem. Krótkie sekwencje lin-4 pasowały do komplementarnych sekwencji w krytycznym segmencie mRNA lin-14. Ambros i Ruvkun dalej eksperymentowali. Wykazali, że mikroRNA lin-4 wyłącza lin-14, wiążąc się z komplementarnymi sekwencjami w swoim mRNA, blokując produkcję białka lin-14. Odkryto nową zasadę regulacji genów, w której pośredniczy nieznany wcześniej typ RNA: mikroRNA. 

Wyniki opublikowali w 1993 r. w dwóch artykułach na łamach „Cell”. Społeczność naukowa początkowo pominęła je milczeniem – niezwykły mechanizm regulacji genów uznano za osobliwość C. elegans, nieistotną dla ludzi i innych bardziej złożonych zwierząt. Jednak w 2000 r grupa badawcza Ruvkuna opublikowała odkrycie innego mikroRNA, kodowanego przez gen let-7, obecny w całym królestwie zwierząt. Artykuł wzbudził zainteresowanie i w kolejnych latach zidentyfikowano setki różnych mikroRNA. Dziś wiemy, że u ludzi występuje ponad tysiąc genów dla różnych mikroRNA, i że regulacja genów przez mikroRNA jest uniwersalna wśród organizmów wielokomórkowych. 

Wiązanie mikroRNA prowadzi do zahamowania syntezy białek lub degradacji mRNA. Co intrygujące, pojedynczy mikroRNA może regulować ekspresję wielu różnych genów, a jednocześnie pojedynczy gen może być regulowany przez wiele mikroRNA, koordynując i dostrajając w ten sposób całe sieci genów. Komórkowy mechanizm do produkcji funkcjonalnych mikroRNA jest również wykorzystywany do produkcji innych małych cząsteczek RNA u roślin i u zwierząt, np. do ochrony roślin przed infekcjami wirusowymi. 

Regulacja genów przez mikroRNA, opisana przez Ambrosa i Ruvkuna, trwa od milionów lat. Mechanizm ten umożliwił ewolucję coraz bardziej złożonych organizmów. Z badań genetycznych wiemy, że komórki i tkanki nie rozwijają się normalnie bez mikroRNA. Nieprawidłowa regulacja przez mikroRNA może przyczyniać się do powstania nowotworu, a mutacje w genach kodujących mikroRNA zostały wykryte u ludzi, powodując takie schorzenia, jak wrodzona utrata słuchu, zaburzenia dotyczące wzroku i szkieletu. Mutacje w jednym z białek wymaganych do produkcji mikroRNA powodują zespół DICER1, rzadki, ale poważny zespół związany z nowotworami w różnych narządach i tkankach.

Jeden z tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny, Victor Ambros, ma polskie pochodzenie

Jeden z tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny Victor Ambros ma polskie pochodzenie. Jego ojciec wyemigrował z Polski do USA tuż po drugiej wojnie światowej. Ambros wychowywał się na farmie. Jest pierwszym naukowcem w rodzinie.

Jeden z dwóch tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny, Victor Ambros, urodził się w 1953 r w miejscowości Hanover (New Hampshire, USA). Wychowywał się na farmie wraz z siedmiorgiem rodzeństwa. 

W maju 2013 r na łamach „Journal of Cell Biology” wspominał: „Byłem pierwszym naukowcem w mojej rodzinie. Mój tata był imigrantem z Polski. Przybył do Stanów Zjednoczonych tuż po drugiej wojnie światowej i spotkał moją mamę. Pobrali się, przeprowadzili na farmę w Vermont i zaczęli uprawiać ziemię. Moje rodzeństwo i ja dorastalismy pośród krów i świń, i pomagaliśmy siać i zbierać kukurydzę, w pracach tego rodzaju”. 

Obecnie jest profesorem University of Massachusetts Medical School w Worcester (Massachusetts). 

Drugi tegoroczny laureat Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny Gary Bruce Ruvkun urodził się w marcu 1952 r. w Berkeley (Kalifornia, USA). Jest biologiem molekularnym w Massachusetts General Hospital i profesorem na Harvard Medical School w Bostonie.