Amerykanie Victor Ambros i Gary Ruvkun – laureatami Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny

1. Odkrycie laureatów medycznego Nobla pozwala lepiej zrozumieć rozwój wielu chorób

Odkrycie mechanizmu regulacji genów za pośrednictwem mikroRNA jest pomocne w zrozumieniu rozwoju takich chorób, jak nowotwory, cukrzyca, choroby autoagresywne. Autorom badań w tym zakresie przyznano Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny.

Odkrycie tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny, Victora Ambrosa i Gary Ruvkuna, zostało dokonane dzięki badaniom na robaku Caenorhabditis elegans, ale ma uniwersalny charakter. Dotyczy procesu regulacji aktywności genów u wszystkich organizmów wielokomórkowych, również u ludzi. 

Obecnie wiadomo, że w komórkach ludzi występuje ponad tysiąc genów kodujących różne mikroRNA. Gdy proces regulacji genów za pośrednictwem tych czasteczek ulega zakłóceniu, wówczas może dojść do rozwoju wielu poważnych chorób, w tym nowotworów, cukrzycy czy schorzeń autoimmunologicznych.

MikroRNA (miRNA) to niewielkie, liczące od 20-24 nukleotydów, nie kodujące białek, jednoniciowe cząsteczki RNA. Regulują one ekspresję genów, wpływając na procesy rozwojowe czy apoptozę – zaprogramowaną śmierć komórki. Nieprawidłowe funkcjonowanie czy mutacje w genach kodujących mikroRNA, mogą prowadzić do poważnych zaburzeń. Profil ekspresji miRNA charakteryzuje poszczególne typy nowotworów znacznie lepiej, niż np. profil ekspresji mRNA, co może mieć znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne. 

Informacje zapisane w DNA i przechowywane w naszych chromosomach można porównać do instrukcji obsługi wszystkich komórek w naszym ciele. Każda komórka zawiera te same chromosomy, a zatem ma dokładnie ten sam zestaw genów i dokładnie ten sam zestaw instrukcji. Jednak różne typy komórek, takie jak komórki mięśniowe i nerwowe, mają bardzo różne cechy. Różnice te wynikają z regulacji genów, która pozwala każdej komórce realizować tylko odpowiednie instrukcje. Dzięki temu w każdym typie komórki aktywny jest tylko właściwy dla niej zestaw genów. Ponadto aktywność genów musi być stale dostrajana, aby dostosować funkcje komórkowe do zmieniających się warunków – zarówno w naszych organizmach, jak i w otoczeniu. Jeśli regulacja genów nie pójdzie jak trzeba, może to prowadzić do poważnych chorób. Dlatego zrozumienie regulacji aktywności genów było ważnym celem naukowców przez wiele dziesięcioleci. 

Informacje genetyczne przepływają z DNA do informacyjnego RNA (mRNA) poprzez proces zwany transkrypcją, a następnie – do komórkowej maszynerii wytwarzającej białka. Tam mRNA ulegają translacji – tak, aby białka były wytwarzane zgodnie z genetycznymi instrukcjami zapisanymi w DNA. Od połowy XX wieku kilka najbardziej fundamentalnych odkryć naukowych wyjaśniło, jak działają te procesy. 

W latach 60. wykazano, że wyspecjalizowane białka, znane jako czynniki transkrypcyjne, mogą wiązać się ze specyficznymi regionami DNA i kontrolować przepływ informacji genetycznej, określając, które mRNA są wytwarzane. Od tego czasu zidentyfikowano tysiące czynników transkrypcyjnych i przez długi czas uważano, że główne zasady regulacji genów zostały rozwiązane. Jednak w 1993 r. tegoroczni laureaci Nobla opublikowali nieoczekiwane odkrycia opisujące nowy poziom regulacji genów, który okazał się wysoce znaczący i zachowany w trakcie ewolucji. 

Jak do tego doszło? Pod koniec lat 80. Ambros i Ruvkun byli stypendystami podoktorskimi w laboratorium Roberta Horvitza, który otrzymał Nobla w 2002 r., wraz z Sydneyem Brennerem i Johnem Sulstonem. 

Prowadzili badania na Caenorhabditis elegans, żyjącym w glebie, pospolitym, mierzącym około milimetra nicieniu. Mimo niewielkich rozmiarów, C. elegans posiada wiele wyspecjalizowanych typów komórek (np. nerwowych i mięśniowych), obecnych również u bardziej złożonych zwierząt, co czyni go dobrym modelem do badań tkanek w organizmach wielokomórkowych. 

Tegoroczni nobliści ujawnili zupełnie nową zasadę regulacji genów, która dotyczy także organizmów wielokomórkowych, w tym ludzi. Byli zainteresowani genami, które kontrolują czas aktywacji różnych programów genetycznych, dziękic zemu różne typy komórek rozwijają się we właściwym czasie. Badali dwa zmutowane szczepy robaków, lin-4 i lin-14, które wykazywały defekty w czasie aktywacji programów genetycznych w trakcie rozwoju. Chcieli zidentyfikować zmutowane geny i zrozumieć ich funkcję. Ambros wcześniej wykazał, że gen lin-4 wydaje się być negatywnym regulatorem genu lin-14. Jednak nie było wiadomo, w jaki sposób aktywność lin-14 została zablokowana. 

Po zakończeniu badań podoktoranckich Victor Ambros przeanalizował mutanta lin-4, co doprowadziło do nieoczekiwanego odkrycia. Gen lin-4 wytworzył niezwykle krótką cząsteczkę RNA, która nie miała kodu do produkcji białka. Te zaskakujące wyniki sugerowały, że ta mała cząsteczka RNA z lin-4 była odpowiedzialna za hamowanie lin-14. 

W tym samym czasie Gary Ruvkun badał regulację genu lin-14. Wykazał, że to nie produkcja mRNA z lin-14 jest hamowana przez lin-4. Regulacja wydawała się zachodzić na późniejszym etapie procesu ekspresji genu, poprzez zatrzymanie produkcji białka. Eksperymenty ujawniły również segment w mRNA lin-14, który był niezbędny do jego hamowania przez lin-4. 

Naukowcy porównali wyniki, co zaowocowało przełomowym odkryciem. Krótkie sekwencje lin-4 pasowały do komplementarnych sekwencji w krytycznym segmencie mRNA lin-14. Ambros i Ruvkun dalej eksperymentowali. Wykazali, że mikroRNA lin-4 wyłącza lin-14, wiążąc się z komplementarnymi sekwencjami w swoim mRNA, blokując produkcję białka lin-14. Odkryto nową zasadę regulacji genów, w której pośredniczy nieznany wcześniej typ RNA: mikroRNA. 

Wyniki opublikowali w 1993 r. w dwóch artykułach na łamach „Cell”. Społeczność naukowa początkowo pominęła je milczeniem – niezwykły mechanizm regulacji genów uznano za osobliwość C. elegans, nieistotną dla ludzi i innych bardziej złożonych zwierząt. Jednak w 2000 r grupa badawcza Ruvkuna opublikowała odkrycie innego mikroRNA, kodowanego przez gen let-7, obecny w całym królestwie zwierząt. Artykuł wzbudził zainteresowanie i w kolejnych latach zidentyfikowano setki różnych mikroRNA. Dziś wiemy, że u ludzi występuje ponad tysiąc genów dla różnych mikroRNA, i że regulacja genów przez mikroRNA jest uniwersalna wśród organizmów wielokomórkowych. 

Wiązanie mikroRNA prowadzi do zahamowania syntezy białek lub degradacji mRNA. Co intrygujące, pojedynczy mikroRNA może regulować ekspresję wielu różnych genów, a jednocześnie pojedynczy gen może być regulowany przez wiele mikroRNA, koordynując i dostrajając w ten sposób całe sieci genów. Komórkowy mechanizm do produkcji funkcjonalnych mikroRNA jest również wykorzystywany do produkcji innych małych cząsteczek RNA u roślin i u zwierząt, np. do ochrony roślin przed infekcjami wirusowymi. 

Regulacja genów przez mikroRNA, opisana przez Ambrosa i Ruvkuna, trwa od milionów lat. Mechanizm ten umożliwił ewolucję coraz bardziej złożonych organizmów. Z badań genetycznych wiemy, że komórki i tkanki nie rozwijają się normalnie bez mikroRNA. Nieprawidłowa regulacja przez mikroRNA może przyczyniać się do powstania nowotworu, a mutacje w genach kodujących mikroRNA zostały wykryte u ludzi, powodując takie schorzenia, jak wrodzona utrata słuchu, zaburzenia dotyczące wzroku i szkieletu. Mutacje w jednym z białek wymaganych do produkcji mikroRNA powodują zespół DICER1, rzadki, ale poważny zespół związany z nowotworami w różnych narządach i tkankach.

2. Jeden z tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny, Victor Ambros, ma polskie pochodzenie

Jeden z tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny Victor Ambros ma polskie pochodzenie. Jego ojciec wyemigrował z Polski do USA tuż po drugiej wojnie światowej. Ambros wychowywał się na farmie. Jest pierwszym naukowcem w rodzinie.

Jeden z dwóch tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny, Victor Ambros, urodził się w 1953 r w miejscowości Hanover (New Hampshire, USA). Wychowywał się na farmie wraz z siedmiorgiem rodzeństwa. 

W maju 2013 r na łamach „Journal of Cell Biology” wspominał: „Byłem pierwszym naukowcem w mojej rodzinie. Mój tata był imigrantem z Polski. Przybył do Stanów Zjednoczonych tuż po drugiej wojnie światowej i spotkał moją mamę. Pobrali się, przeprowadzili na farmę w Vermont i zaczęli uprawiać ziemię. Moje rodzeństwo i ja dorastalismy pośród krów i świń, i pomagaliśmy siać i zbierać kukurydzę, w pracach tego rodzaju”. 

Obecnie jest profesorem University of Massachusetts Medical School w Worcester (Massachusetts). 

Drugi tegoroczny laureat Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny Gary Bruce Ruvkun urodził się w marcu 1952 r. w Berkeley (Kalifornia, USA). Jest biologiem molekularnym w Massachusetts General Hospital i profesorem na Harvard Medical School w Bostonie.